乐普医疗：Absorb停售非产品问题 看好NeoVas光明前景

　　乐普医疗：Absorb停售非产品问题 看好NeoVas光明前景

　　类别：公司研究机构：中国银河证券股份有限公司研究员：李平祝日期：2017-09-15

　　9月8日，雅培公司官方宣布，由于Absorb（全降解支架，BVS）市场销售额较低，出于商业考虑，将在所有国家全面停止销售Absorb，并转向下一代BVS研究。

　　9月10日晚，公司召开线上电话会议，就雅培停售Absorb的市场影响进行解读。9月11日公司股价下跌5.84%，9月12-13日持续盘整。

　　我们深入研究了ABSORBII/III/Japan/China的RCT试验发表在《NewEngland》、《Lancet》等顶级医学学术期刊的研究成果，发现ABSORBChina的3年随访结果最好，可证实BVS非劣效性。经过对试验过程和随访相关数据的分析发现：

　　（1）ABSORBChina患者病变部位血管尺寸最符合BVS植入要求。与ABSORBII/III/Japan组相比，ABSORBChina参考血管直径均值最大，且患者间血管尺寸相差最小;

　　（2）ABSORBChina最严格遵循PSP原则，尤其是满足“充分预扩张”要求。ABSORBIII的预扩张率和扩张压力未知;ABSROBII虽然预扩率达100%，但扩张压力未知;ABSORBJapan预扩张率为100%，但预扩压力在BVS和DES组间无显著差异，且低于ABSORBChina;ABSORBChina真正做到充分预扩：预扩张率接近100%，并且其中BVS组预扩张压力显著高于DES组。

　　我们认为雅培Absorb不良事件发生率上升并非产品技术问题，而是植入操作过程中未遵循血管尺寸选择和PSP原则。雅培公司只是经验性地提出PSP原则，却忽略了告知医生理论依据和判据，导致医生在临床植入BVS时依从性较差，尤其是对于“充分预扩充”原则，抑或未满足“充分”、抑或未满足“预扩充”要点，而且在前期的RCT试验中忽略患者血管尺寸问题。ABSORBChina吸取了ABSORBII/III的经验教训，在受试者招募中入组患者血管直径最符合BVS植入要求，且在植入过程中严格遵循PSP原则，尤其是在“充分预扩张”环节，因此3年随访结果证实非劣效性。

　　虽然雅培可降解支架退市短时间对公司构成舆论负面影响，但我们仍长期看好NeoVas的光明前景。Absorb退市非产品问题，只要重视医生教育、选择合适血管尺寸、严格遵循PSP原则，BVS即可达到对DES非劣效性，并可凭借患者长期受益优势实现对DES的逐步替代。除NeoVas上市带动公司业绩实现跨越式增长外，我们仍坚定看好公司转型为心血管全生态大健康平台型企业后的业绩高增长态势。

　　（一）AbsorbII/III不良事件率上升非产品问题，而系操作不当所致。

　　（1）BVS植入中需遵循血管尺寸选择和PSP原则。

　　PSP原则（其中充分预扩最重要）可保证BVS与原血管壁充分接触，可有效降低不良事件发生率。人体血管大多是不规则圆形，横截面上形状千奇百怪。因此在支架撑开过程中会有一些部分未与血管接触。对于DES支架，由于其较强的延展性，扩张后贴壁率较高。即使DES支架与血管接触不充分，但由于其长期存在，未贴壁部分可在支架上重新内皮化形成新的血流通道，所以血栓形成的风险较小。而对于BVS支架，若有20-30%的支架部位未与血管壁接触，2-3年后BVS消失，未贴壁部位形成的较薄内皮将成为隐患，导致不良事件发生率升高。因此，为保证BVS与原血管壁充分接触，雅培提出PSP原则，即植入过程中充分预扩张（Pre-dilatation）、选择合适的支架尺寸（Sizeappropriately）和后扩张（Post-dilatation）。PSP原则中充分预扩张尤为重要，可最大程度将血管扩张为正圆形，有效降低不良事件发生率。

　　此外，由于BVS支架较厚，将提升急性血栓发生概率，因此并不适用于病变血管直径较小（RVD《2.5mm）的患者。

　　（2）ABSORB系列随机对照临床试验及随访数据分析。

　　我们深入研究了ABSORBII、ABSORBIII、ABSORBJapan和ABSORBChina随机对照试验发表在《NewEngland》、《Lancet》等顶级医学学术期刊的研究成果，发现与ABSORBII/III/Japan相比，ABSORBChina的3年随访结果最好，BVS组和DES组间的靶病变失败率、支架内血栓率均无显著性差异，证实BVS非劣效性。我们认为主要有以下原因：

　　（1）ABSORBChina入组患者病变部位血管直径尺寸最符合BVS植入要求。

　　与ABSORBII/III/Japan组相比，ABSORBChina参考血管直径（RVD）均值最大，且患者间血管尺寸相差最小;

　　（2）ABSORBChina最严格遵循PSP原则，尤其是满足“充分预扩张”要求。ABSORBIII的预扩张率和扩张压力未知;ABSROBII虽然预扩率达100%，但扩张压力未知;ABSORBJapan预扩张率为100%，但预扩压力在BVS和DES组间无显著差异，且低于ABSORBChina;ABSORBChina真正做到充分预扩：预扩张率接近100%，尤其是其中BVS组预扩张压力显著高于DES组。

　　对四组RCT试验数据分析结果如下：

　　AbsorbII：

　　3年随访结果显示BVS未达到非劣效性。根据3年随访结果，复合终点中包含TV-MI在内的TLF数据具有显著性差异（BVS10%vs.XIENCE5%，P=0.04），并且BVS组的晚期管腔丢失未达到预期的非劣效结果（BVS0.37mmvs.XIENCE0.25mm，p=0.78）。

　　此外，两组间的硝酸甘油诱导的血管舒张并无显著性差异（BVS0.047mmvs.XIENCE0.056mm，P=0.49），表明在该指标上BVS相对DES的优效性并未达到。

　　试验结果不及预期系受试者病变血管直径较小、且扩张不充分导致。首先，对两组受试者病变血管RVD分析，发现患者RVD较小。其次，BVS组的植入中/后扩张压力和扩张用球囊直径均显著小于DES组，我们推测大概率系医生担忧BVS支架延展性问题。

　　此外，虽然BVS组预扩率达到100%，但扩张压力未知，扩张结果无判据。但从术后结果来看，BVS组的RVD、MLD和直径狭窄率均显著差于DES组，再考虑到BVS组支架植入中/后的较小扩张压力，我们认为该组的预扩压力可能也较小，即未遵循“充分预扩”原则。

　　AbsorbIII：

　　2年随访结果显示BVS组TLF显著高于DES组，但排除小血管（RVD《2.25mm）后未见显著性差异。2017年3月ACC年会上公布的ABSORBIII2年随访结果，BVS组的TLF显著高于DES组（10.9%vs.7.8%，P=0.03），并且其中靶血管心肌梗死率显著升高（7.3%vs.4.9%，P=0.04）。然而，上述指标排除小血管样本（RVD《2.25mm）后未见显著性差异。对于安全性结果，虽然BVS组支架内血栓率高于DES组（1.9%vs.0.8%），但不具有统计学差异。ACC2017年会同一天美国FDA发出警告，指出BVS植入可能有增加心脏不良事件的风险，该风险主要体现于小血管（《2.25mm）。

　　受试者仍包含小血管患者，且试验过程中对PSP步骤记录不完整。首先，通过RVD数据发现受试者中仍有小血管患者，占比达19%。其次，在PSP过程中，文献正文及补充材料均未提及预扩张相关情况，且在后扩张中虽然BVS组比例高于DES组，但扩张压力无显著性差异。但BVS组的植入后MLD显著低于DES组，我们认为可能与支架延展性和厚度有关。

　　雅培Absorb上市具有里程碑式意义，但在产品商业推广中出现战略性错误。与金属支架相比，BVS可实现血管再造。因此近10年前，BVS即被认定为心血管支架未来的发展方向。雅培作为全球心血管支架行业的领导者，2011年其全降解支架Absorb上市具有里程碑式意义。从技术层面考虑，Absorb无任何问题：2016年经FDA批准进入美国市场时，安全性方面9票赞成、1票反对;有效性方面10票赞成;获益-风险方面9票赞成、1票弃权。但在商业推广的角度，雅培出现战略性错误：没有强调BVS对于患者的巨大长期收益，任由舆论将不良事件发生率作为BVS的主要判据。雅培在产品推广中忽略了BVS的巨大长期收益，加之多个IV临床试验中医生对血管尺寸选择和PSP原则的依从性不高，导致不良事件发生率升高。任凭媒体将不良事件发生率作为BVS的主要判据，从而在患者人群中形成较差印象。

　　在DES支架市场面临被波士顿科学侵吞的风险下，雅培战略性放弃BVS，转向DES主战场。首先，雅培支架系统相关产品全年销售额接近26亿美元，其中Absorb销售占比不到1%，而其研发成本和推广成本远高于DES支架。其次，Absorb负面消息不断，对近千亿美金市值的企业发展造成影响;此外，随着波士顿科学的Synergy支架迅速推广，雅培的DES支架市场面临被侵吞的风险。在“前路不明，后有追兵”的情况下，雅培决定暂停Absorb销售，转向研发第二代BVS，并将主要精力集中在DES市场。

　　雅培事件短期内对公司构成部分舆论负面影响。我们认为在舆论的主导下，该事件对公司构成一定的负面影响，主要如下：

　　（1）NeoVas上市时间可能延后2-3个月。NeoVas原计划明年6-7月获批，根据现状，公司需要花费更多的时间和精力与审评中心沟通。考虑到评审委员大多为科学家，加之BVS是国家科技部、中国制造2025的重要产业方向，对BVS的上市决策不会有影响，但预计将延后2-3个月。公司目前使用1年期的RCT数据申报，预计今年年底会将560例的2年数据补齐，同时还将补齐825例单组试验数据;

　　（2）推广成本加大。BVS在临床使用中会提升医生的操作复杂性，Absorb退市后公司需要投入更多的销售成本教育、培训和监督医生，以让其形成良好的BVS植入习惯。根据目前国内市场支架占有率情况，3.0-3.5mm支架占需求的70%，2.5mm占18%，4.0mm占10%，预计公司将把推广精力首先集中在3.0mm和3.5mm的支架上。

　　雅培事件长期来看对公司构成利好。公司BVS研发技术仅次于雅培，目前1年非劣效结果证明NeoVas支架能达到国际领先水平，充分证实其安全性和有效性。我们认为主要利好如下：

　　（1）NeoVas将独享国内BVS市场。BVS市场空间广阔，虽然公司推广成本加大，但投入和产出将匹配，培训亦将加强医生黏性，预计未来3年公司有望独享产品国内市场。

　　（2）加快NeoVas国际化进程。雅培Absorb已在台湾、香港、东南亚、印度及欧洲市场销售，存在一定的医生和患者人群。公司将加快推进CE认证，填补上述国家市场因Absorb退市带来的市场空缺，满足Absorb现有市场的医生需求。

　　（3）为Nano支架欧洲市场放量带来机会。5年前Nano支架在欧洲的临床试验结果良好，但当时公司判断BVS是未来发展趋势，因而暂停Nano在欧洲的临床和推广工作。现在Absorb退市，亦为Nano国际市场推广带来机会。

　　虽然雅培可降解支架退市短时间对公司构成舆论负面影响，但我们仍长期看好BVS的光明前景，只要重视医生教育、选择合适的血管尺寸、严格遵循PSP原则，BVS即可达到对DES的非劣效性，并可凭借BVS的长期受益优势实现对DES的逐步替代。除NeoVas上市带动公司业绩实现跨越式增长外，我们仍坚定看好公司转型为心血管全生态大健康平台型企业后的业绩高增长态势。公司心血管器械产品线齐全，重磅新品除NeoVas外，首款国产双腔起搏器已获批上市，左心耳封堵器有望2018年获批上市，将乘医保控费东风加速进口替代过程，助推业绩跨越式增长。公司药品板块产品极具成长潜力，凭借创新的医疗机构+药店OTC推广团队，真正掌控基层医疗机构和药店终端，迅速实现产品放量，同时有望在两票制全面推开的背景下实现量价齐升。同时公司在医疗服务和新型医疗领域的布局亦将加速销售渠道下沉，实现心血管大健康全产业链各细分板块的无缝衔接，助推各板块协同发展。我们判断公司业绩将维持高增长态势，预测2017-2019年归母净利为9.17/13.17/17.37亿元，EPS为0.51/0.74/0.97元，对应PE为42/29/22倍。维持“推荐”评级。